È la primavera del 1227 e la regina di Castiglia è scomparsa in modo misterioso. Strane voci corrono per il regno e alcuni parlano di un intervento del Maligno. L'unico in grado di risolvere l'enigma è Ignazio da Toledo, grande conoscitore dei luoghi e delle genti grazie ai suoi numerosi viaggi tra Oriente e Occidente e alla sua capacità di risolvere arcani e antichi misteri. A Córdoba, dove Ignazio viene convocato, incontra un vecchio magister che gli parla di un libro che tutti stanno cercando.

Napoli, Anno del Signore 1229. La scia di omicidi lasciata da un pericoloso e sfuggente cavaliere costringe l'inquisitore Konrad von Marburg a indagare sulla setta dei Luciferiani, devota a un antichissimo culto astrale. Suger de Petit-Pont, un magister medicinae cacciato dall'università di Notre-Dame, si trova suo malgrado coinvolto nella vicenda, attirando su di sé i sospetti di von Marburg. Ma non sarà l'unico a cadere nelle sue mani, avide di assicurare un colpevole alla giustizia divina.

Cosa si nasconde dietro una reliquia di cui solo un monaco conosce il segreto? È l'agosto del 1346, quando il valoroso Maynard de Rocheblanche, sopravvissuto a una disfatta militare, entra in possesso di una pergamena con un enigma vergato. Quell'oscuro testo fa riferimento a una reliquia preziosa, avvolta nel mistero, il Lapis exilii.

In molti sono disposti a tutto pur di scoprire il segreto che porta all'antica reliquia. Ferrara, 1347. Il cavaliere Maynard de Rocheblanche sta indagando sulla truce morte del monaco Facio di Malaspina, collegata alla ricerca del leggendario Lapis exilii. Per far luce sulla vicenda, Maynard deve accedere alla corte estense e guadagnarsi la fiducia del marchese Obizzo, signore di Ferrara. Intanto, nella vicina abbazia di Pomposa, l'abate Andrea assiste impotente alla fuga del suo protetto, il giovane miniaturista Gualtiero de' Bruni, diretto ad Avignone con la speranza di ritrovare la madre.

Una serie di brutali omicidi a sfondo religioso sconvolge la Roma barocca, a pochi giorni dall'inizio del Giubileo del 1625. A tentare di risolvere l'intricato mistero, l'inquisitore Girolamo Svampa, un uomo scostante con un marchio a fuoco sul collo. Unico indizio, l'incisione di una danza macabra su un opuscolo libertino. Un uomo mascherato detto Capitan Spaventa potrebbe condurre sulla pista giusta, ma rintracciarlo non è facile.

Alghero 1460. All'ombra dei bastioni, un ricco ebreo tratta con l'agente di un uomo d’affari fiorentino, Teofilo Capponi, la vendita di un'informazione preziosissima: l'ubicazione di un favoloso tesoro risalente all'epoca di Carlo Magno. A Firenze, Bianca de' Brancacci, moglie di Capponi, ha saputo che a quel tesoro è misteriosamente legata la sparizione di suo padre. Decisa a scoprire la verità, chiede aiuto a una sua vecchia conoscenza: Tigrinus, il noto ladro legato a Cosimo de' Medici.

Roma, 1625. Appartatasi con un damerino in una buia catacomba, madonna Leonora incappa in un uomo morto e in una donna nuda con la faccia di capra. A indagare sul misterioso delitto sarà fra' Girolamo Svampa, domenicano al servizio del Sant'Uffizio.

Siamo nell'estate 1461 quando Angelo Bruni, ormai contrabbandiere e navigatore, abborda una nave proveniente da Avignone in cui si nasconde una spia che gli rivela un complotto ai danni del cardinal Bessarione. È così che Bruni decide di correre in soccorso del cardinale per, in realtà, derubarlo delle sue ricchezze con l'aiuto del ladro Tigrinus. Ma le cose non andranno come pianificato... Inseguimenti, catture, fughe rocambolesche: Tigrinus dovrà fare appello a tutta la sua astuzia per salvarsi e recuperare la Tavola di Smeraldo, il misterioso libro che tutti bramano.

Dotato di arguzia e di un formidabile spirito di osservazione, il giovane Vitale Federici, cadetto di Montefeltri, viene chiamato a indagare su un concatenarsi di delitti all'apparenza insolvibili. L'Italia di fine Settecento, tuttavia, si rivelerà presto ai suoi occhi come un insidioso gioco di apparenze, sotto il quale si celano le macchinazioni di aristocratici, religiosi e magistrati. Le città di Roma, Urbino e Venezia diverranno per lui autentiche trappole mortali, dalle quali potrà salvarsi soltanto grazie al lume dell'intelletto e all'arte della dissimulazione.

Anno del Signore 1625. Mentre a Roma governa Urbano VIII, Milano è sotto il dominio spagnolo. Girolamo Svampa si reca nella città ambrosiana per indagare sulla sparizione di una benedettina, la figlia del suo fedele collaboratore Cagnolo Alfieri. Destreggiandosi in una ragnatela sempre fitta di misteri, Svampa s'imbatte in un ritrovamento sconcertante: il cadavere pietrificato di una religiosa.

Bologna, 1311. Un discepolo dello Studium trascina a notte fonda il cadavere di un uomo fino alla porta del suo maestro Mondino de' Liuzzi, medico e anatomista. L'uomo è stato ucciso in modo orrendo e nel torace, aperto con una sega, il cuore è stato trasformato in un blocco di ferro. Sedotto dalla possibilità di scoprire il segreto che ha consentito una simile trasmutazione, Mondino decide di aiutare il giovane che, proclamandosi innocente, gli rivela la sua vera identità.

Venezia, maggio 1313. Mentre fervono i preparativi per la festa della Sensa, che culminerà con lo Sposalizio del Mare, l'acqua alta trascina in piazza San Marco i cadaveri di tre bambini crocifissi. Un anziano ebreo ingiustamente accusato dell'omicidio si toglie la vita in carcere, lasciando sul muro della cella una frase latina che non svela nulla. Ma allora perché si è dato la pena di scriverla con il sangue?

1220. Acri, Regno di Gerusalemme. Il cadavere di un giovane frate giace, orribilmente seviziato, ai piedi della cittadella degli Ospitalieri. Il priore dell'ordine, Enrico, incarica Bonaventura da Iseo, il geniale alchimista francescano appena giunto in città, di indagare su quanto è accaduto. Ben presto il frate comprenderà che dietro a quel delitto c'è la mano di un'antica setta, forse la stessa che ha tentato di ucciderlo in Italia.

Burgos. Castiglia del nord. Il corpo straziato di una monaca viene trovato nel chiostro del monastero di Las Huelgas. Del delitto è accusata Fleur d'Annecy, una ragazza dall'oscuro passato, rifugiatasi lì con il figlio Ruggero. Il francescano Bonaventura da Iseo, noto alchimista, è chiamato dalla badessa a fare luce sull'accaduto. Se Fleur sostiene che l'assassino è un uomo misterioso, avvolto in un mantello rosso fuoco, Magnus, il terribile monaco inquisitore, è di tutt'altro avviso: è la ragazza, che ha evocato un demone nel monastero, la colpevole.

È il 10 settembre 1314, e Bologna freme per il passaggio di una cometa - a detta di alcuni preludio di un luminoso domani, secondo altri il presagio dell'imminente apocalisse. Mondino de' Liuzzi, medico anatomista e accademico, sta per tenere una delicata lezione alla scuola di medicina quando in aula irrompe Rambertuccio, il capitano del popolo: un uomo è stato ucciso, ma prima di morire ha pronunciato il nome del medico, e Rambertuccio è convinto che stesse indicando il suo assassino.