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Während Dr. Watson sich hingebungsvoll um die Kranken kümmert, sucht Holmes weiter verzweifelt nach einer Spur, um den vermissten Dr. Thompson zu finden. In der darauffolgenden Nacht werden Holmes und Watson zufällig Zeuge eines nächtlichen Schmuggels. Am nächsten Morgen findet Alice einen toten Leprakranken – und er wurde eindeutig ermordet...

Nach dem Tod von Inspektor Wolfford wird Sherlock Holmes auf einen neuen Fall aufmerksam: Dr. Timothy Thompson, ein alter Freund von Watson, verschwindet während eines humanitären Einsatzes auf der Leprainsel Spinalonga. Holmes, Watson und Alice reisen nach Kreta, wo sie eine isolierte Kolonie voller Krankheit, Angst und Geheimnisse vorfinden. Während Watson sich um die Kranken kümmert, deckt Holmes ein Netz aus Mord, Schmuggel und verborgenen Leidenschaften auf.

Nach einer langen Reise erreichen Sherlock Holmes, Dr. Watson und Alice endlich die abgelegene Leprainsel Spinalonga vor der Küste Kretas. Was als Suche nach dem verschwundenen englischen Arzt Dr. Thompson beginnt, wird schnell zu einer Begegnung mit einer Welt, die von Krankheit, Angst und Vergessen geprägt ist. Während Watson als Mediziner mit dem menschlichen Leid ringt, beobachtet Holmes die Insel mit kühler Präzision.

Sherlock Holmes und Dr. Watson reisen im Auftrag der britischen Regierung als Sicherheitsberater ins süditalienische Bari. In der dortigen Basilika sollen im Rahmen einer internationalen Konferenz die historischen Gebeine des Heiligen Nikolaus geborgen und begutachtet werden. Danach muss eine strittige Entscheidung über den weiteren Aufenthaltsort der Reliquien getroffen werden. Konflikte und Eskalationen erscheinen unvermeidlich.

Wieder zurück in Bari gibt es keine Atempause: Ein weiterer Anschlag betrifft Don Vitos Taverne, in der sich Watson befindet. Währenddessen überträgt Kardinal Jacobini die Entscheidungsgewalt über den weiteren Verbleib der Reliquien des Heiligen Nikolaus an Holmes.

Ein angesehener Bankier aus der Londoner City ersucht Holmes um die Aufklärung eines seltsamen Vorfalls: Ein diamantenbesetztes Diadem, das ihm ein Mitglied des englischen Hochadels zur vorübergehenden Verwahrung übergeben hatte, sollte offenbar gestohlen werden. Bei diesem Versuch wurde es jedoch nur stark beschädigt, wobei ein kleiner fehlender Teil tatsächlich verschwunden ist. Zu allem Überdruss hat die Polizei den Sohn des Bankiers in Verdacht.

Nachdem Holmes die Hafenarbeiter erfolgreich aufgestachelt hat, zünden diese das Schiff “Hephaistos” aus Palermo an. Damit geraten die Dinge ein wenig außer Kontrolle, doch die Diebe betrachten die Aufgabe als gelöst. Die Gebeine werden zurückgegeben.

Die Gebeine des Heiligen Nikolaus werden aus der Pathologie des Hospizes gestohlen, da sich die wachhabenden Polizisten von zwei Männern in Mönchskutten übertölpeln lassen. Die Diebe übermitteln eine Nachricht an Holmes.

Der Gasangriff auf die Konferenzteilnehmer im Kloster sorgt für Chaos und Krankenhausaufenthalte. Dann zeigt sich aber, dass es sich dabei nur um ein Ablenkungsmanöver handelte.

Mit dem Boot von Don Vito nimmt Holmes die Verfolgung der Amerikaner auf. Diese fahren mit Kardinal Jacobini aufs offene Meer, um die italienischen Hoheitsgewässer zu verlassen.

Holmes besteht auf einem geheimen Aufbewahrungsort für die Gebeine. Danach berichtet er vor den versammelten Delegierten der internationalen Konferenz über die Wiederbeschaffung. Am Ende der Sitzung kommt es zu zwei gravierenden Zwischenfällen.

Nach der ersten, eher ernüchternden Diskussionsrunde machen sich Holmes und Watson mit der Geografie der Stadt Bari näher vertraut. Im Zuge eines Gesprächs über die Vor- und Nachteile nordamerikanischer Stadtplanung taucht auch die Frage nach dem Platz der Vereinigten Staaten am Tisch der Großmächte auf.

In Don Vitos Taverne treffen Holmes und Watson schließlich auf die übrigen Mitglieder der britischen Delegation. Zu dieser gehören Botschafter Savile als ihr Leiter, der schottische Archäologe und Mediziner McCallum sowie Dekan Davidson als Vertreter der Anglikanischen Kirche.

Nach den abgeschlossenen Untersuchungen entbrennt abermals der Streit zwischen den internationalen Delegierten, wer denn nun berechtigten Anspruch auf die Reliquien vorweisen kann. Doch dann erscheint ein uniformierter Polizist mit einer schockierenden Nachricht.

Watson und McCallum öffnen die alte Metalltruhe mit den Gebeinen des Nikolaus von Myra. Es dauert Stunden, bis die beiden Mediziner die einzelnen Knochen zu einem fast vollständigen Skelett zusammensetzen können. Danach präsentieren sie den Delegierten ihre ersten Ergebnisse und Erkenntnisse.

Neben Aspekten, die den seinerzeitigen Gesundheitszustand der vor eineinhalbtausend Jahren verstorbenen Person betreffen, kann McCallum durchaus überzeugende Indizien zu deren Identität zusammentragen. Schließlich kann er verkünden, dass ohne Zweifel die Gebeine des Heiligen Nikolaus vorliegen.

Gleich auf der ersten Sitzung der Konferenz zeigt sich, dass die Delegierten einander misstrauen und kaum zu einer gemeinsamen Ansicht kommen werden. Die politischen Spannungen zwischen den teilnehmenden Ländern Italien, Österreich, Russland, Türkei und Griechenland erscheinen unüberbrückbar.

Unter großer Anteilnahme der einheimischen Bevölkerung kommen die Reliquien im Kellergewölbe des Klosterkrankenhauses an, das sich in Sichtweite der Basilika befindet. Die forensische und archäologische Untersuchung der Gebeine führen Dr. Watson und dessen schottischer Kollege Dr. McCallum durch.

Das Schiff erhält keine Erlaubnis, in den Hafen von Bari einzufahren. Daher müssen Holmes und Watson mit einem Ruderboot auf das süditalienische Festland gelangen, wofür man ihnen zwei kräftige walisische Matrosen bereitstellt. Unterwegs werden sie jedoch von einem aggressiven Meeresbewohner angegriffen.

An ihrem letzten Tag an Bord des HMS Minotaurus dinieren Holmes und Watson nochmals mit Kapitän Abercromby. Dieser erweist sich als eifriger Leser der abenteuerlichen Fälle von Holmes, die von Watson aufgeschrieben werden. Um Watsons Gesundheit steht es zwischenzeitlich weniger gut.