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Der Tod von Inspektor Wolfford liegt noch immer wie ein Schatten über der Baker Street. Als Watson ein besorgter Brief von Ophelia Thompson erreicht, beginnt ein neues Rätsel: Ihr Mann, ein Arzt und alter Freund Watsons, ist während eines humanitären Einsatzes auf Spinalonga spurlos verschwunden. Holmes beschließt, der Sache nachzugehen – und so führt die Reise Holmes, Dr. Watson und Alice über Europa bis zur Küste von Kreta.

Nach dem Tod von Inspektor Wolfford wird Sherlock Holmes auf einen neuen Fall aufmerksam: Dr. Timothy Thompson, ein alter Freund von Watson, verschwindet während eines humanitären Einsatzes auf der Leprainsel Spinalonga. Holmes, Watson und Alice reisen nach Kreta, wo sie eine isolierte Kolonie voller Krankheit, Angst und Geheimnisse vorfinden. Während Watson sich um die Kranken kümmert, deckt Holmes ein Netz aus Mord, Schmuggel und verborgenen Leidenschaften auf.

Sherlock Holmes ist mit einer aufsehenerregenden Mordserie konfrontiert: Der Täter scheint sich bei der Opferauswahl an den sieben Todsünden des christlichen Glaubens zu orientieren. Die Ermittlungen gestalten sich zunehmend schwierig und überaus gefährlich.

Holmes hat die Ermittlungen zu dem Mordfall übernommen, während Dr. Watson feststellen muss, dass eine größere Menge Phenol aus dem Medikamentenlager entnommen wurde. Holmes und Watson setzen umgehend Schwester Mary darüber in Kenntnis. Alice hingegen kämpft nach wie vor mit ihren eigenen Dämonen und findet in einem jungen, gutaussehenden Leprakranken eine willkommene Ablenkung.

Während Holmes den Mord unter den Kranken scheinbar schnell aufklären kann, führt eine Spur aus gestohlenem Phenol, heimlichen Treffen und verborgenen Leidenschaften zu einer weit dunkleren Wahrheit. Als Holmes schließlich das Geheimnis einer Nonne aufdeckt, wird klar: Auf der Insel der Ausgestoßenen sind nicht Krankheit und Tod die größten Feinde – sondern Schuld, Liebe und menschliche Schwäche.

Während Dr. Watson sich hingebungsvoll um die Kranken kümmert, sucht Holmes weiter verzweifelt nach einer Spur, um den vermissten Dr. Thompson zu finden. In der darauffolgenden Nacht werden Holmes und Watson zufällig Zeuge eines nächtlichen Schmuggels. Am nächsten Morgen findet Alice einen toten Leprakranken – und er wurde eindeutig ermordet...

Nach einer langen Reise erreichen Sherlock Holmes, Dr. Watson und Alice endlich die abgelegene Leprainsel Spinalonga vor der Küste Kretas. Was als Suche nach dem verschwundenen englischen Arzt Dr. Thompson beginnt, wird schnell zu einer Begegnung mit einer Welt, die von Krankheit, Angst und Vergessen geprägt ist. Während Watson als Mediziner mit dem menschlichen Leid ringt, beobachtet Holmes die Insel mit kühler Präzision.

Ein angesehener Bankier aus der Londoner City ersucht Holmes um die Aufklärung eines seltsamen Vorfalls: Ein diamantenbesetztes Diadem, das ihm ein Mitglied des englischen Hochadels zur vorübergehenden Verwahrung übergeben hatte, sollte offenbar gestohlen werden. Bei diesem Versuch wurde es jedoch nur stark beschädigt, wobei ein kleiner fehlender Teil tatsächlich verschwunden ist. Zu allem Überdruss hat die Polizei den Sohn des Bankiers in Verdacht.

Sherlock Holmes und Dr. Watson reisen im Auftrag der britischen Regierung als Sicherheitsberater ins süditalienische Bari. In der dortigen Basilika sollen im Rahmen einer internationalen Konferenz die historischen Gebeine des Heiligen Nikolaus geborgen und begutachtet werden. Danach muss eine strittige Entscheidung über den weiteren Aufenthaltsort der Reliquien getroffen werden. Konflikte und Eskalationen erscheinen unvermeidlich.

Holmes gelingt es im letzten Moment, die Entführer zu überwältigen und Kardinal Jacobini vor dem Ertrinken zu retten. Allerdings befindet man sich nach wie vor im Visier der Kanonen eines österreichischen Kriegsschiffes.

Wieder zurück in Bari gibt es keine Atempause: Ein weiterer Anschlag betrifft Don Vitos Taverne, in der sich Watson befindet. Währenddessen überträgt Kardinal Jacobini die Entscheidungsgewalt über den weiteren Verbleib der Reliquien des Heiligen Nikolaus an Holmes.

Nachdem Holmes die Hafenarbeiter erfolgreich aufgestachelt hat, zünden diese das Schiff “Hephaistos” aus Palermo an. Damit geraten die Dinge ein wenig außer Kontrolle, doch die Diebe betrachten die Aufgabe als gelöst. Die Gebeine werden zurückgegeben.

Die Gebeine des Heiligen Nikolaus werden aus der Pathologie des Hospizes gestohlen, da sich die wachhabenden Polizisten von zwei Männern in Mönchskutten übertölpeln lassen. Die Diebe übermitteln eine Nachricht an Holmes.

Der Gasangriff auf die Konferenzteilnehmer im Kloster sorgt für Chaos und Krankenhausaufenthalte. Dann zeigt sich aber, dass es sich dabei nur um ein Ablenkungsmanöver handelte.

Mit dem Boot von Don Vito nimmt Holmes die Verfolgung der Amerikaner auf. Diese fahren mit Kardinal Jacobini aufs offene Meer, um die italienischen Hoheitsgewässer zu verlassen.

Einer der Diebe, der sich als Abgesandter des Organisierten Verbrechens aus Neapel entpuppt, trifft sich mit Holmes und Watson am Strand außerhalb Baris. Dort stellt er im Gegenzug für auf einen Gefallen die Herausgabe der Reliquien in Aussicht.

Holmes besteht auf einem geheimen Aufbewahrungsort für die Gebeine. Danach berichtet er vor den versammelten Delegierten der internationalen Konferenz über die Wiederbeschaffung. Am Ende der Sitzung kommt es zu zwei gravierenden Zwischenfällen.

Nach den abgeschlossenen Untersuchungen entbrennt abermals der Streit zwischen den internationalen Delegierten, wer denn nun berechtigten Anspruch auf die Reliquien vorweisen kann. Doch dann erscheint ein uniformierter Polizist mit einer schockierenden Nachricht.

Nach der ersten, eher ernüchternden Diskussionsrunde machen sich Holmes und Watson mit der Geografie der Stadt Bari näher vertraut. Im Zuge eines Gesprächs über die Vor- und Nachteile nordamerikanischer Stadtplanung taucht auch die Frage nach dem Platz der Vereinigten Staaten am Tisch der Großmächte auf.

In Don Vitos Taverne treffen Holmes und Watson schließlich auf die übrigen Mitglieder der britischen Delegation. Zu dieser gehören Botschafter Savile als ihr Leiter, der schottische Archäologe und Mediziner McCallum sowie Dekan Davidson als Vertreter der Anglikanischen Kirche.