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Als Sherlock Holmes und Dr. Watson eine Bankfiliale in der Nähe ihrer Wohnung aufsuchen, geraten sie unversehens in einen eskalierenden Raubüberfall. Der Täter nimmt Geiseln und droht mit deren Erschießung, wenn ihm kein Fluchtfahrzeug bereitgestellt wird.

Ein Patient mit einer gefährlichen ansteckenden Krankheit verschwindet spurlos aus einem Quarantänespital. Da der Ausbruch einer verheerenden Epidemie droht, werden Sherlock Holmes und Dr. Watson von der britischen Regierung beauftragt, die fragliche Person umgehend zu finden und zurück auf die Isolationsstation zu bringen. Ein dramatischer Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

Sherlock Holmes und Dr. Watson reisen in den Norden Englands, um dort einen schwierigen Fall zu lösen: In einem Moorgebiet wurde eine äußerst ungewöhnliche Leiche gefunden. Offenbar starb das Opfer unter erheblicher Gewalteinwirkung, obwohl es selbst mit einer mittelalterlichen Streitaxt bewaffnet war. Holmes kommt zu einer überraschenden Schlussfolgerung.

Ein schwerkranker Mann bittet Sherlock Holmes um Hilfe in einer seltsamen Angelegenheit: Er ist der festen Überzeugung, von drei Hexen verflucht worden zu sein. Holmes und Dr. Watson gehen zwar von einer anderen Erklärung aus, übernehmen jedoch den Fall und reisen nach Eastbourne, um der Sache auf den Grund zu gehen, ehe ihr Klient stirbt.

Als in einer Londoner Opiumhöhle der chinesische Betreiber ermordet wird, bittet Inspektor Lestrade Sherlock Holmes um Hilfe. Dieser ist jedoch gerade nicht im Vollbesitz seiner kriminalistischen Fähigkeiten, weswegen Dr. Watson die Ermittlungen aufnimmt. Doch am Tatort gibt es eine bizarre Überraschung.

Der großartige Sherlock Holmes braucht nicht auf die Wiederauferstehung des Fleisches zu warten! Über 200 Jahre nach seinem Ableben benötigt die Crew des Raumschiffes Ultimo-1 dringend einen cleveren Detektiv und reist in die Vergangenheit, um ihn abzuholen. Leicht irritiert vom technischen Fortschritt und teils lockeren Sitten, kann Holmes dennoch seine Logik zielgerichtet einsetzen und knifflige Fälle lösen, denn das Böse lauert immer und überall.

Eigentlich hätte es ein gemütlicher Samstagvormittag für Holmes werden können. Um sieben Uhr morgens hatte er schon einen Spaziergang durch die Häuserschluchten New Yorks hinter sich und war nun drauf und dran sich wieder mit seiner Stradivari anzufreunden. Aber der Ruf von Sergeant Travis vom New Yorker Polizei Department machte auch vor diesen Annehmlichkeiten nicht halt. Er wollte Holmes unbedingt an seinem nächsten Tatort mitten im Central Park dabei haben. Dann war da noch Ruth Hampton, die Witwe des ermordeten Bankiers Benjamin Hampton, die eigentlich nur ihr Erbe retten wollte.

Ein Kollege von Dr. Watson bittet Sherlock Holmes um Hilfe: Sein Patient Joseph Merrick, in der Öffentlichkeit aufgrund seiner starken körperlichen Deformationen als "Elefantenmensch" bekannt, wurde Opfer eines brutalen Raubüberfalls. Holmes und Watson übernehmen den Fall, der sie ins Zirkusmilieu führt.

Im Auftrag des Britischen Museums reisen Holmes und Watson nach Wales. Ein Dinosaurierschädel, der in einer Kohlenmine gefunden worden war, wurde vor seinem Abtransport nach London gestohlen. Die Suche nach dem Dieb gestaltet sich schwierig, zumal die keltischen Einheimischen eine ganz andere Vorstellung mit dem Fossil verbinden.

Holmes und Watson nehmen in Auftrag des britischen Geheimdienstes als Diplomaten getarnt an der Berliner Kongokonferenz teil. Als jedoch ein hochrangiger Repräsentant einer europäischen Großmacht spurlos verschwindet, droht der Kongress zu scheitern. Der deutsche Kanzler Bismarck bittet Holmes nachdrücklich um Hilfe.

Als Holmes an einem drückenden Sommertag mit seinen Bekannten auf Coney Island spazieren geht, hätte er nie vermutet, dass ihn der Fluch von Auburn noch einmal einholen würde. Der ermordete Bankier James Pullman hinterlässt seine attraktive Frau und zwei kleine Kinder, die sich offenbar alle gerne in dieser Affäre an Holmes wenden. Er ist sich bewusst, dass Lady Pullman ein Opfer all dieser Machenschaften ist, da sie offenbar über keinerlei Einzelheiten Bescheid wusste.

Sherlock Holmes und Dr. Watson besuchen "Buffalo Bill's Wild West"-Show, die sich für einige Wochen auf Englandtournee befindet. Während der Vorstellung stürzt jedoch einer der indianischen Darsteller unter rätselhaften Umständen von seinem Pferd und stirbt an seinen Verletzungen. Colonel William F. Cody beauftrag Holmes, den Vorfall zu untersuchen.

Sherlock Holmes und Dr. Watson werden mit der Aufklärung eines sonderbaren Giftmordes beauftragt. Obwohl die Zusammenhänge von Opfer, Tat und Motiv einige Rätsel und Überraschungen beinhalten, kommt Holmes der Lösung Schritt für Schritt näher. Doch dann gerät er selbst in höchste Gefahr.

In der britischen Botschaft in Brüssel befindet sich ein Maulwurf unter dem Personal, der bereits wichtige Geheimpapiere zur Kolonialpolitik entwendet hat. Um eine diplomatische und internationale Krise zu verhindern, reisen Holmes und Watson inkognito nach Belgien, wo sie dem Verräter das Handwerk legen wollen.

Aus der Bibliothek des Trinity Colleges in Dublin wird ein wertvolles Artefakt gestohlen. Holmes und Watson machen sich auf den Weg nach Irland, um den Fall aufzuklären und den Gegenstand wiederzubeschaffen. Ein Erfolg ist unbedingt notwendig, andernfalls drohen erhebliche politische Konsequenzen, die den Zusammenhalt des Vereinigten Königreiches gefährden könnten.

Als sich der Kronprinz von Portugal zu einem Besuch in London aufhält, wird ihm ein wertvoller Diamant gestohlen: Die Träne des Leguans. Der Verlust könnte für das iberische Königshaus verheerende finanzielle und politische Konsequenzen haben. Daher wird Sherlock Holmes engagiert, um die Tat aufzuklären und den Diamanten wiederzubeschaffen.

Holmes und Watson reisen nach Bristol, um an der dortigen Walsingham School zu ermitteln. In diesem Internat für Mädchen und junge Damen ist es zu einem Mord gekommen: Die Französischlehrerin ist tot. Da die örtliche Polizei im Dunkeln tappt, bittet der Schuldirektor den berühmten Detektiv aus London um seine Hilfe.

Sherlock Holmes wird beauftragt, die Rentabilität eines Gefängnisses auf einem Strafplanet zu prüfen. Gemeinsam mit Dr. Watson und dem Roboter Elmer lernt er den Direktor der Anstalt kennen, der mit eiserner Hand regiert. Ein Aufstand ereignet sich, bei dem Holmes vermitteln und den Mord an einem Insassen aufklären will.

Ramponiert vom letzten Einsatz rettet sich die Ultimo-1 mit schwindender Kraft in den Orbit eines noch unerforschten Planeten, von dem es heißt, er wäre vor 40 Jahren von einem Schiff der Galaktischen Union angesteuert worden. Tatsächlich finden der Erste Offizier, Sherlock Holmes & Dr. Watson dort in einem Wüstengebiet einige Wrackteile und Überlebende der Mission. Doch diese sind nicht, was sie scheinen.

Auf dem Exoplanet Wolf 1069 b ist ein honoriger Bürger unter merkwürdigen Umständen ums Leben gekommen. Er wurde von einer Kopfgeldjägerin aufgrund eines falschen Steckbriefs erschossen. Sherlock Holmes soll nun - wie immer von Dr. Watson unterstützt - der Sache auf den Grund gehen.